Dr Valentina Kalinić – OB Bar

Dijabetes tipa 2 je hronični i progresivni kardiometabolički poremećaj koji pogađa više od 10% odraslih širom svijeta i glavni je uzrok morbiditeta, smrtnosti, invaliditeta i velikih troškova svake države.

Istorijski gledano, uprkos svim pokušajima liječenja, dijetama, prognoza za pacijente je ostala jednako mračna sve do otkrića insulina od strane Bantinga, Besta i njegovih kolega u Torontu, Kanada, 1921. godine.

Insulin je uveo promjenu paradigme u upravljanju dijabetesom od ekstremnog ograničenja ugljenih hidrata u ishrani na efikasno snižavanje glukoze u krvi uz liječenje insulinom. U narednim godinama, nekoliko modifikacija je napravljeno na molekulu insulina kako bi se unaprijedila njegova stabilnost i trajanje djelovanja, među kojima je bio i NPH insulin (1946), koji se i danas koristi.

Konačno, 1955. godine uveden je prvi oralni antidijabesni lijek, sulfonilurea (SU) karbutamid, a zatim i drugi iz iste porodice, uključujući hlorpropamid, tolbutamid, glipizid, gliburid i glimiperid između ostalih. Prvi insulinski senzibilizator, bigvanid metformin, predstavljen je u Evropi 1957. i u SAD 1995. godine. Naime, do ranih 1990-ih, samo tri klase ljekova su bile dostupne za liječenje dijabetesa – insulin, SU i metformin.

Sredinom 1990-ih uvedeno je nekoliko oralnih antidijabetesnih agenasa, uključujući inhibitore alfa-glukozidaze, a zatim meglitinidi, čije je djelovanje slično djelovanju SU, ali kraće trajanje.

Krajem 1990-ih i početkom 2000-ih uvedeni su tiazolidindioni (TZD), koji su PPARg agonisti i snažni insulinski senzibilizatori, međutim, problemi u vezi sa toksičnošću jetre doveli su do povlačenja tioglitazona sa tržišta. Kasnija zabrinutost oko KV bezbednosti sa rosiglitazonom dovela je do njegovog povlačenja, kao i do direktive FDA da svi ljekovi za dijabetes pokazuju KV bezbednost.

Pioglitazon je još uvijek dostupan, sa dokazanim prednostima za prevenciju moždanog udara i dijabetesa. Međutim, neželjeni efekti edema, preloma i precipitacije srčane insuficijencije (HF) ograničavaju njegovu široku upotrebu. Sa početkom dvadeset prvog vijeka, opsjeg antihiperglikemijskih opcija se proširio i uključio prve analoge humanog insulina, praćene nekoliko drugih analoga kratkog i dugog dejstva, pramlintid (analog amilina za injekcije) 2005. godine i dipeptidil inhibitori peptidaze (DPP-4 inhibitori) koji su oralni agensi u klasi ljekova inkretina 2006. godine. Ovi ljekovi inhibiraju aktivnost DPP-4, povećavaju nivoe endogenog inkretina i na taj način podstiču povećanje insulina zavisno od glukoze i inhibiraju lučenje glukagona.

Možda najvažnije klase ljekova koje će biti uvedene 2000-ih su agonisti GLP-1 receptora (GLP-1 RA), inhibitori SGLT2 (SGLT2i) i GLP-1 RA/GIP. GLP-1 RA direktno djeluje na GLP-1 receptor da stimuliše lučenje insulina zavisno od glukoze i inhibira lučenje glukagona. Njihovi efekti su daleko snažniji od efekata inhibitora DPP-4. Pored toga, oni takođe smanjuju postprandijalne skokove glukoze, usporavajući pokretljivost želuca i djelujući centralno na povećanje sitosti dovode do gubitka tjelesne mase, imaju izrazito pozitivne efekate na kardiovaskularne ishode. Ljekovi SGLT2i djeluju kroz novi mehanizam da inhibiraju SGLT2 transportere u proksimalnim bubrežnim tubulima, promovišući glukozuriju i snižavanje glukoze u krvi. Snažne kardio-renalne prednosti ovih ljekova, kao i GLP-1 RA, su transformisale pejzaž liječenja dijabetesa i dovele do toga da se ovi agensi preporučuju za smanjenje kardio-renalnog rizika kod pacijenata sa visokim rizikom sa T2DM. Pored značajnog razvoja neinsulinskih agenasa, izvanredan napredak je ostvaren u polju razvoja insulina. Insulinski analozi su omogućili, putem adekvatnog mehanizma protrakcije, optimalan početak i trajanje dejstva. Najnoviji insulinski analozi ultra dugog dejstva, demonstriraju visoku efikasnost uz minimalnu stopu hipoglikemija i izuzetno ravan profil dejstva omogućen niskom varijabilnošću.

Tokom proteklih decenija, liječenje dijabetesa je bilo pretežno glukozocentričnog pristupa, fokusiranog na snižavanje nivoa hemoglobina A1c (HbA1c), i  sve benefite tog sniženja, međutim danas od samog početka dijagnoze neophodno stratifikovanjem faktora raizika, kao i komorbiditete, tako da na samom početku se biraju preparati usredsređeni na komplikacije dijebetesa, čiji je cilj sprečavanje kratkoročnih i dugoročnih komplikacija, kao i liječenje gojaznosti koja čini osnovu metaboličke disfunkcije u dijabetesu. Liječenje dijabetesa se svodilo na postizanje ciljeva za sniženje HbA1c kao i sve benefite koje je donosilo obaranje za 1% te vrijednosti, prema UKPDS studiji.

Američko udruženje za dijabetes i Evropsko udruženje za proučavanje dijabetesa donijeli su i 2024. godine prijedlog za holistički prustup liječenja osoba sa dijabetesom.

U obzir nad nadzorom osobe sa dijabetesom se sada uzima pored glikemijske kontrole, kontrola tjelesne mase, kontrola kardiovaskulrnih faktora rizika, kardiorenalna zaštita sa adekvatnim glikemijskim agensima; u cilju prevencije komplikacija i očuvanog kvaliteta života.

U radu sa pacijentom neophodan je timski pristup svih zdravstvenih djelatnosti.

To uključuje dodatni fokus na društvene determinante zdravlja, sistem zdravstvene zaštite i ponašanja fizičke aktivnosti, uključujući san.

Veći je naglasak na kontroli težine kao dijelu holističkog pristupa upravljanju dijabetesom. Rezultati ispitivanja kardiovaskularnih i bubrežnih ishoda koji uključuju inhibitore kotransportera natrijum-glukoze 2 i agoniste receptora peptida 1 sličnog glukagonu, uključujući procjenu podgrupa, daju šire preporuke za kardiorenalnu zaštitu kod ljudi sa dijabetesom sa visokim rizikom od kardiorenalne bolesti.

Takođe, u poslednjih 10-tak godina upotreba nove tehnologije i nove terapije pacijenta sa dijabetesom tipa 2 mijenja tok, na primjer, telezdravstvo, sistemi za daljinsko praćenje, CGM i pomagala u ponašanju koja podržavaju fizičku aktivnost, planiranje i praćenje obroka, ponašanje pri uzimanju ljekova, svjesnost i upravljanje stresom.Dokazi o uticaju ovih sistema su promjenljivi i veoma zavise od ugrađivanja tehnologije u sveobuhvatniji pristup. Sve više dokaza o blagotvornom uticaju telezdravstva na postizanje ciljeva liječenja kod onih koji žive sa dijabetesom tipa 2.

Za one kojima je insulin potreban kao dio liječenja, dostupne su pametne insulinske olovke i insulinske pumpe (kontinuirana subkutana infuzija insulina [CSII]). Specifični dokazi o prednostima pametnih olovaka kod ljudi sa dijabetesom tipa 2 su još uvek rijetki.

Upotreba CSII- (insulinske pumpe) povezana je sa malim poboljšanjima u HbA1c i manjim brojem hipoglikemijskih događaja, što sugeriše da se CSII može uzeti u obzir kod ljudi koji žive sa dijabetesom tipa 2 koji se liječe višestrukim dnevnim injekcijama insulina i koji su sposobni da upravljaju uređajem.

Za optimalan efekat, ova tehnologija treba da bude ugrađena u integrisani pristup dijabetesu tipa 2.

Savremena terapija dijabetesa može promijeniti tok bolesti i spriječiti opasne komplikacije povišenog šećera.

Zaključak:

Prešli smo dug put u liječenju dijabetesom — od biljaka, hemikalija i dijeta za ekstremno gladovanje prije pojave insulina do moćnih oralnih agenasa i injekcija koji poboljšavaju glikemiju, a u slučaju SGLT2i i GLP-1 RA, obezbjeđuju značajnu u kardio-renalnu zaštitu takođe.

Izvanredno, uprkos proteklom vijeku, insulin i njegovi različiti analozi i dalje ostaju kamen temeljac liječenja dijabetesa kod onih sa T1DM i kod pacijenata sa dugotrajnim T2DM. Kao i insulin, metformin je takođe izdržao test vremena više od šest decenija, dok su SU polako gubile naklonost u poslednje dvije decenije zbog neželjenih efekata hipoglikemije i povećanja tjelesne mase.

Vještačka inteligencija ima potencijal da uvede promjenu paradigme u upravljanju dijabetesom kroz preciznu njegu zasnovanu na podacima. Nažalost, mnoge tehnologije i noviji agensi ostaju nedostupni velikoj većini pacijenata sa dijabetesom.Ne zaboravimo da mjere ishrane i načina života i dalje ostaju osnova upravljanja dijabetesom i mogu pomoći u sprečavanju progresije od pred-dijabetesa u dijabetes, kao i uvodjenje u tzv. remisiju.U budućnosti očekujemo da pomagala za praćenje nivoa glikemije kroz senzore budu dostupna svima i da će novi modaliteti liječenja spriječiti većinu komplikacija dijabetesa, i da će biti veći broj pacijenata u remisiji.

Podržano od strane Novo Nordiska.

1. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev. 2013;93(1):137–188.
2. Mudaliar S. The Evolution of Diabetes Treatment Through the Ages: From Starvation Diets to Insulin, Incretins, SGLT2-Inhibitors and Beyond. J Indian Inst Sci. 2023 Feb 21:1-11. doi: 10.1007/s41745-023-00357-w. Epub ahead of print. PMID: 36845885; PMCID: PMC9942084.
3. Blonde L, Umpierrez GE, Reddy SS, et al. American Association of Clinical Endocrinology clinical practice guideline: developing a diabetes mellitus comprehensive care plan-2022 update. Endocr Pract 2022; 28:923–1049.
4. Zinman B, Skyler JS, Riddle MC, Ferrannini E. Diabetes research and care through the ages. Diabetes Care. 2017;40(10):1302–1313. doi: 10.2337/dci17-0042.
5. Lin DS, Lee JK, Hung CS, Chen WJ. The efficacy and safety of novel classes of glucose-lowering drugs for cardiovascular outcomes: a network meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetologia. 2021;64(12):2676–2686.
6. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, Rosenstock J, Gerstein HC. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(10):653–662.
7. Olanrewaju OA, Sheeba F, Kumar A, Ahmad S, Blank N, Kumari R, Kumari K, Salame T, Khalid A, Yousef N, Varrassi G, Khatri M, Kumar S, Mohamad T. Novel Therapies in Diabetes: A Comprehensive Narrative Review of GLP-1 Receptor Agonists, SGLT2 Inhibitors, and Beyond. Cureus. 2023 Dec 27;
8. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, Rosas SE, Del Prato S, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tankova T, Tsapas A, Buse JB. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022
9. Rydén L, Lindsten J. The history of the Nobel prize for the discovery of insulin. Diabetes Res Clin Pract. 2021;175:108819. doi: 10.1016/j.diabres.2021.10881
10. Samson SL, Vellanki P, Blonde L, et al. American Association of Clinical Endocrinology consensus statement: comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2023 update. Endocr Pract 2023; 29:305–40.
11. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9296014/

Read More

Bazalna insulinizacija predstavlja primjenu bazalnog insulina, odnosno insulinskog analoga u cilju normalizacije glikemije tokom noći i pred zoru. U fiziološkim uslovima, bazalna insulinizacija obezbjedjuje 50% dnevnih potreba tkiva za insulinom. Najniža je u satima oko pola noći, a povećava se za 20-30%  u ranim jutarnjim časovima.

U terapijskoj praksi, bazalna insulinizacija, u principu, predstavlja inicijaciju insulinske terapije u dijabetesu, i idealna je za postupak rane insulinizacije.

Radi podsjećanja-hronična hiperglikemija indukuje apoptozu beta ćelija pankresa, i ukoliko je prisutna  dislipidemija (koja je čest pratilac dijabetesa), procesi apoptoze  se višestruko ubrzavaju.

Bazalna insulinizacija se uglavnom uvodi kada, i pored maksimalne doze oralnih agenasa, ne možemo postići ciljanu glikoregulaciju za odredjenu grupu pacijenata. Osim toga, prema mnogim preporukama, insulinizacija je obavezna kod pacijenata kod kojih je u momentu dijagnostikovanja dijabetesa tip II, utvrdjen nivo glikozilisanog hemoglobina veći od 9%, iz razloga glikozne toksičnosti i konsekutivnog oksidativnog stresa.

Poznato je da nakon iniciranja insulinske terapije dolazi do reaktivacije beta ćelije, koja je zbog hronične hiperglikemije bila u stanju hibernacije.

Kako možemo detektovati pacijenta koji je kandidat za postupak bazalne insulinizacije?

Osoba koja ima dijagnostikovan dijabetes tip II izmedju  5 i 8 godina (prosječno 7 godina), kod koje nije postignut ciljani glikozilisani hemoglobin i koja ima abdominalni tip gojaznosti, predstavlja kandidata za ovaj vid insulinske terapije.

U pogledu tajminga, odnosno doba dana kada se ona uvodi, svakako su večernji časovi idealni za inicijaciju. Pojava insulinskih analoga, koji zbog svojih farmakodinamskih i famakokinetskih svojstava imaju stabilniji koncentracioni ekvilibirijum u odnosu na ranije tipove insulina, promjenila je ovu činjenicu i omogućila veću fleksibilnost u pogledu vremena  primjene bazalnog insulina. Medjutim, činjenica je da se korijen dijabetesa tip II nalazi u noćnoj glikoneogenezi, i da je hepatična produkcija glikoze najizraženija u periodu izmedju 22h i 02h, (što se nalazi u indirektnoj vezi sa melatoninskom sekrecijom). Uloga bazalne insulinizacije je pravovremena realizacija bioloških efekata insulinskog molekula, a to je zapravo supresija glikogenolize, glikoneogeneze i ketogeneze, što sve zajedno ukazuje na prednost noćne aplikacije bazalnog insulina.

U pogledu doziranja, kao što je već navedeno, bazalni insulin prosječno predstavlja 50% ukupnih dnevnih potreba za insulinom, pri čemu se prosječna dnevna doza obračunava formulacijom 0,5jed/kg tjelesne mase, kod negojaznih osoba, pa do 0,6-0,7jed/kg kod gojaznih pacijenata. Ukoliko se dozama od 1jed/kg tjelesne mase ne može postići ciljani terapijski efekat, znači da je faktor insulinske rezistencije predominantan i terapijski fokus se usmjerava na popravljanje insulinske senzitivnosti, medikamentnim i nemedikamentnim mjerama.

Stalni monitoring dnevne, postprandijalne i posebno jutarnje glikemije, predstavlja vodič za korekciju doze, koja se zavisno od glikemije, ali i zavisno od individualnih karakteristika pacijenta, stalno koriguje.

Bazalna insulinizacija predstavlja optimalni terapijski pristup u dosadašnjoj dijabetološkoj praksi, i potrvdjuje preporuke mnogih  doajena dijabetološke nauke, da se sa uvodjenjem  insulinske terapije  nikada ne može pogriješiti.

Podržano od strane Novo Nordiska.

                                                                                             Docent dr Aleksandar Djogo

                                  Katedra za biohemiju hormona, nutrijenata i fitokomponenata

REFERENCE

1)Priya G, Kalra S, Bahendeka S, Jawad F, Aye TT, Shahjada S, Sehgal A. et al. Initiation of basal bolus insulin therapy. J Pak Med Assoc. 2020

2)Wysham C, Shubrook J. Beta-cell failure in type 2 diabetes: mechanisms, markers, and clinical implications. Postgrad Med. 2020

3)Khunti K, Giorgino F, Berard L, Mauricio D, Harris SB. The importance of the initial period of basal insulin titration in people with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020