INKRETINSKI KONCEPT

Inkretini su endogeni regulatorni peptidi (INtestine seCRETion INsulin). To su crijevni hormoni koje luče endokrine ćelije digestivnog takta u najvećoj mjeri nakon obroka.

Inkretinski koncept je poznat unazad vise od 100 godina. Inspirisani Bejlisovim i Starlingovim otkrićem sekretina, Moorr i saradnici su pretpostavili da ekstrakti crijeva sadrže hormon ili hormone koji regulišu endokrini pankreas i pokazali su 1906. godine da ekstrakti crijeva smanjuju izlučivanje glukoze u urinu kod osoba sa dijabetesom, vjerovatno stimulisanjem endokrinog pankreasa. La Barre je uspio u biohemijskom prečišćavanju elementa za snižavanje glukoze iz ekstrakta creva 1929 godine, koji je nazvao inkretin (INtestine seCRETion Insulin) (1). Kasnije su studije otkrile da je odgovor insulina veći kada se glukoza da oralno u odnosu na intravenski datu glukozu što je povezano sa povećanim lučenjem inkretina nakon oralne ingestije (2,3). Prvi otkriveni inkretinski hormon je GIP /glukoza zavisni insulinotropni peptid/ 1970. godine. To je peptid sa 42 aminokiseline i sekretuje se iz enteroendokrinih K ćelija koncentrisanih u duodenumu i proksimalnom jejunumu. Potom je otkriven GLP-1 /glucagon like peptid/, 1983. godine. To je crijevni hormon sa 30-31 aminokiselinom koji se sekretuje iz enteroendokrinih L ćelija tankog crijeva i kolona nakon oralno unijete hrane. Poluživot inkretina je kratak, svega par minuta, jer brzo bivaju razgrađeni pod uticajem enzima dipeptil peptidaze 4 /DPP4 / te su  razvijeni GLP-1 agonisti – metabolički stabilni analozi ili derivati GLP-1 koji nisu podložni enzimskoj razgradnji (4). Razvijeni su kratkodjelujući i dugodjelujući agonisti GLP-1. Kratkodjelujući se primjenjuju jedan do dva puta dnevno prije obroka, dok se dugodjelujući primjenjuju jedanput dnevno ili jedanput nedeljno u bilo koje doba dana nezavisno od obroka. Ovi ljekovi pripadaju grupi koja je jako efikasna u snižavanju nivoa glukoze u krvi uz određene razlike između pojedinačnih ljekova. Najpotentniji u snižavanju nivoa glukoze je semaglutid, nakon čega slijedi liraglutid i dulaglutid. Svi ljekovi iz ove grupe značajno smanjuju tjelesnu masu, a pokazano je i da imaju značajan kardioprotektivni efekat (5).

GLP-1 RA omogućavaju sekreciju insulina zavisno od glukoze te ne dovode do hipoglikemije. Povećanjem koncentracije glukoze u krvi nakon obroka, oni povećavaju biosintezu insulina i njegovo otpuštanje iz β ćelija pankreasa preko signalnih puteva koji uključuju cAMP i na taj način učestvuju u regulaciji homeostaze glukoze. Pored toga, utiču i na smanjenu sekreciju glukagona, čiji je nivo neprimjereno povišen kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, a niže koncentracije glukagona dovode do smanjene glukoneogeneze u jetri. Inkretini smanjuju i pražnjenje želuca što za posledicu ima manji nivo postprandijalne glukoze, dovodi do sitosti što smanjuje unos hrane i doprinosi smanjenju tjelesne mase (5,6). Kod pacijenata sa sećernom bolešću tip 2 smanjena je funkcija inkretina.

GLP-1 RA svoje efekte postižu vezivanjem na specifične GLP-1 receptore koji su rasprostranjeni u brojnim tkivima, uključujući pankreas, srce, bubrege, pluća, masno tkivo, glatki mišići, CNS.  Upravo ta široka rasprostranjenost receptora upućuje na činjenicu da GLP-1 uspostavlja dodatne efekte u organizmu osim što učestvuje u regulaciji metabolizma glukoze (7). Kao što je već rečeno GLP-1 agonisti dovode do smanjenja tjelesne mase. Smatra se da taj efekat nastaje usljed postojanja i perifernih i centralnih mehanizama koji imaju ulogu u aktiviranju receptora u CNS-u koji su povezani sa gubitkom tjelesne mase. Pored toga djelujući na usporavanje motiliteta želuca utiču i na osjećaj sitosti i posljedično dovode do smanjenog unosa hrane što takođe doprinosi sa svoje strane gubitku tjelesne mase (7).

Inkretinomimetici pokazuju značajnu kardioprotektivnost. Dosadašnje studije su pokazale da GLP-1 RA imaju povoljan kardioprotektivni učinak jer imaju direktne efekte na krvne sudove i srce / dovode do vazodilatacije, smanjuju proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, usporavaju progresiju aterosklerotskog procesa, snižavaju krvni pritisak / i preko indirektnih mehanizama / dovode do bolje glikoregulacije, poboljšavaju lipidni profil, dovode do smanjenja tjelesne mase, do smanjenja oksidativnog stresa i inflamatornog odgovora  / što sve zajedno vodi smanjenju kardiovaskularnih faktora rizika (5,7). Na krvnim sudovima stimulacijom GLP receptora dolazi do povećanog stvaranja azot oksida  što vodi vazodilataciji, opuštanja vaskularnih glatkih misićnih ćelija, smanjuje se inflamatorni odgovor i antioksidativni stres i poboljšava se endotelna disfunkcija. Takođe, primjena GLP-1 RA dovodi do snižavanja krvnog pritiska vjerovatno usljed posledične natriureze ali i zbog povećane koncentracije azot oksida i smanjenog oksidativnog stresa (8,9).

Pored povoljnog kardioprotektivnog učinka ljekovi iz ove grupe pokazuju i povoljan efekat na bubrežnu funkciju čemu doprinosi i povoljan efekat GLP-1 RA na kardiovaskularne faktore rizika /bolja glikoregulacija, snižavanje krvnog pritiska, smanjenje tjelesne mase/. Osim ovih navedenih, GLP-1 agonisti imaju i direktne efekte na bubrege. Povećavaju natriurezu inhibicijom reapsorpcije natrijuma u proksimalnim tubulima bubrega, smanjuju proliferaciju glatkomišićnih ćelija u glomerulima, smanjuju oksidativni stres i lokalni inflamatorni odgovor te na taj način popravljaju albuminuriju i glomerularnu sklerozu (10).

GLP-1 agonisti su pokazali povoljan terapijski efekat u terapiji nealkoholne masne bolesti jetre. MASLD (metabolic disfunction associated steatotic liver disease) je steatoza jetrinog parenhima koja je često prisutna kod pacijenata sa DMT2 i kod pacijenata sa dislipidemijom i metaboličkim sindromom. Predstavlja faktor rizika za nastanak ciroze jetre i hepatocelularnog karcinoma. Pozitivan efekat terapije sa GLP-1 RA može se objasniti indirektnim učinkom preko poboljšanja glikoregulacije, insulinske rezistencije, gubitkom u tjelesnoj masi, smanjivanjem oksidativnog stresa i inflamatornog odgovora. Takođe, ljekovi iz ove grupe imaju značajan efekat u poboljšanju dislipidemije kod pacijenata sa DMT2. Oni smanjuju apsorpciju lipida iz hrane i smanjuju lipogenezu, što uz poboljšanje glikoregulacije dovodi do poboljšanja lipidnog statusa.

Novije studije ukazuju na povoljan efekat terapije GLP-1 RA u terapiji nekih oboljenja CNS-a, neurodegenerativnih oboljenja, demencije. Takođe, u toku je ispitivanje povoljnog efekta ljekova iz grupe GLP-1 RA na koštani metabolizam povećavajući aktivnost osteoblasta i utičuci povoljno na koštani turnover.

Podržano od strane Novo Nordiska.

Reference : 1. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP‐1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes Investig 2010; 1: 9–23.

2. Kim W, Egan JM. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470–512.
3. Yabe D, Seino Y, Seino Y. Incretin concept revised: The origin of the insulinotropic function of glucagon-like peptide-1 – the gut, the islets or both? J Diabetes Investig. 2018 Jan;9(1):21-24. doi: 10.1111/jdi.12718. Epub 2017 Sep 13. PMID: 28746743; PMCID: PMC5754537
4. Cvek, J, Mirošević Skvrce N, M., Vučić K., Andrić, A., Ortner Hadžiabdić, M. Farmakoterapija šećerne bolesti tipa 2. Farmaceutski glasnik, 2019, 75
5. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2018, 61(12), 2461–2498.
6. Dhir G, Cusi K. Glucagon like peptide-1 receptor agonists for the management of obesity and non-alcoholic fatty liver disease: a novel therapeutic option. J Investig Med, 2018, 66, 7–10.
7. Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol 2018, 14, 390–403
8. Feingold KR. Oral and Injectable (Non-Insulin) Pharmacological Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes. Endotext, 2022., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/, pristupljeno 21.9.2022.
9. Zhao X, Wang M, Wen Z, Lu Z, Cui L, Fu C, Xue H, Liu Y, Zhang Y GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12(721135)
10. Sloan LA. Review of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease and their renal effects. Journal of Diabetes, 2019, 11, 938–948.

Zlata Kovačević, internista endokrinolog

Klinički centar Crne Gore